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女性盆底結構功能障礙性疾病基礎研究現狀

發布時間 2015-11-18

作者:金 玲 王建六

來源:實用婦產科雜志

 女性盆底功能障礙性疾病( pelvic floor dysfunction,PFD) 是中老年女性常見病, 發病率約為40%, 主要包括盆腔器官脫垂( pelvic organ prolapse, POP) 及壓力性尿失禁( stress urinary incontinence, SUI) 。有關PFD 發病機制的基礎研究較少, 涉及的領域也很局限, 主要集中在以下幾個方面。

  1 結締組織中膠原纖維的研究

  膠原纖維是韌帶、筋膜中的主要成分, 是連接肛提肌至尿道的主要組織。對膠原的研究在目前基礎研究中數量較多, 內容也較全面。膠原蛋白主要由纖維母細胞分泌合成, 以不溶纖維形式存在, 具有高度抗張能力, 是決定結締組織韌性的主要因素。間質中的膠原纖維主要由I、III型膠原組成。I 型膠原主要存在于皮膚、肌腱、韌帶、骨, 占總膠原的80% ~ 99% , 直徑較粗, 與支持作用有關。III 型膠原在血管中膜和胃腸道外肌層中比較豐富, 直徑較細, 賦予組織更多的彈性特征。膠原總量、亞型比例、纖維排列結構等對組織功能很重要。盆底結締組織中同時存在I、III 型膠原。國內外文獻報道中關于膠原纖維的研究結果并不完全一致, 可能是由于實驗對象、取材部位、研究方法不同所導致的。但膠原纖維的超微結構和生化改變參與了PFD 的發生, 是所有研究的共識。

  1.1 膠原纖維的含量 多數研究認為PFD 盆底結締組織中總膠原含量下降, 并認為正是膠原纖維數量的減少導致了韌帶、筋膜等支持結構的松弛, 最終導致PFD 的發生。但學者們對膠原亞型的看法卻不盡相同。Liapis 與Bergman 分別在各自的研究中發現POP伴SUI 患者III 型膠原含量顯著下降, 而單純POP 組與正常對照無差異。Barbiero 報道子宮脫垂婦女主韌帶中I 型膠原含量與正常對照并無顯著不同。Ewiews也報道I 型膠原含量與脫垂無關, 但他同時發現III 型膠原增高與脫垂存在直接相關, 這與Liapis 和Bergman的結果不符。也許Bakas 的研究能夠說明問題, 他對37 例POP 合并SUI 婦女和26 例單純POP 不伴SUI 婦女宮頸恥骨筋膜I、III 型膠原的比較表明, SUI 合并POP 組I、III 型膠原含量均顯著下降, 說明I、III 型膠原含量減少可能在SUI 發病中發揮著更重要的作用, 對于POP 影響較小, 或者SUI 對于I、III 型膠原的減少更加敏感。

  1.2 膠原纖維的形態 盡管I 型膠原的含量在POP中并無顯著改變, 但Barbiero 發現膠原纖維形態有明顯改變, 纖維更短、更細, 普遍存在粘液變性。Fitzgerald 將在SUI 標本中發現的膠原纖維形態改變概括為三個方面: 模糊不清( obscurd) 、密度改變( dense) 、變性(degenerative) , 提示PFD 患者中存在膠原質量缺陷。還有研究證實PFD 患者尿道旁結締組織、子宮主韌帶、宮骶韌帶中膠原纖維直徑顯著增粗。這種改變可能導致了細胞外基質更緊密的形態, 提示PFD 的發生可能與結締組織損傷修復過程中的膠原變性有關。

  1.3 膠原纖維分子間交聯 成熟的膠原分子間共價交聯的形成, 增加了膠原纖維的力量和強度。PFD 患者標本中膠原分子間交聯含量減少, 可能使膠原纖維結構松散, 抗張能力減弱, 進而導致盆底支持組織力量薄弱, 造成POP 和SUI。

  1.4 膠原纖維代謝異常 膠原纖維的生化代謝異常與PFD 的發生也密切相關, 主要表現在膠原分解增加和膠原合成減少。

  1.4.1 膠原分解增加 基質金屬蛋白酶( martrix metalloproteinases,MMPs) 是一種重要的細胞外基質( extracellular matrix, ECM) 降解酶, 其中MMP- 1 主要降解I~III型膠原。組織金屬蛋白酶抑制劑( tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs) 可與活化的MMPs 以1: 1 的比例結合, 抑制其活性。TIMP- 1 主要與MMP- 1,MMP- 3結合, 抑制其對I、III型膠原的降解。正常情況下MMPs 與TIMPs 在體內保持著相對平衡狀態, 如果這一平衡被破壞, 結締組織就會發生病理改變。有研究報道SUI 婦女陰道組織MMP- 1mRNA 表達增加,TIMP-1mRNA 表達下降, MMP- 1 活性較正常4倍。

  1.4.2  膠原合成減少 通過體外培養證明, SUI 患者纖維母細胞合成膠原的能力較正常下降30%。另有報道表明POP 婦女主韌帶纖維母細胞中p 53基因轉錄產物和p 53蛋白均減少50%, 對于血漿有絲分裂原, 特別是血小板源性生長因子( PDGF) 反應性增高, 導致在整個體外生長期細胞增生擴散活性升高。作者認為由于細胞不能進入靜止期, 可能導致了細胞外基質包括膠原蛋白、彈性蛋白合成和沉積的減少。

 

  2 肛提肌、陰道前后壁形態學研究

  2.1 肛提肌的形態學改變及原因 肛提肌的主要功能是支持盆腔器官, 并在腹壓增加時收縮, 協助尿道括約肌關閉尿道。SUI 和POP 患者活檢標本中的肌肉組織含量較低, 盆底MRI 及超聲檢測證實了這一點。協和醫院研究發現POP 和SUI 組肛提肌肌纖維密度降低, 排列稀疏, 被豐富的纖維結締組織填充、取代。單個肌纖維既有核中心移位、纖維劈裂、外周吞噬及空泡變性等肌源性改變, 也有肌纖維萎縮、角型變、同型纖維聚集等神經源性改變。有研究通過模擬難產及切除雙側卵巢, 獲得SUI 模型大鼠5 例, 取恥尾肌在透射電鏡下觀察, 發現盆底肌肉微絲排列彎曲,α肌動蛋白(α- actin) 含量較正常對照下降。骨骼肌收縮是細肌絲向粗肌絲滑動的結果。α- actin 是細肌絲主要的結構和功能蛋白, 它的減少意味著肌細胞的萎縮和變性。

  在直腸脫垂、會陰膨出的小鼠模型中, 發現會陰、直腸的膨出使球海綿體肌、坐骨海綿體肌、肛提肌牽拉變薄, 并在三種肌肉中都觀察到肌纖維變性、退化、核居中等肌源性損傷。從而找到了機械牽拉可直接導致肌源性損傷的證據。以往大量的神經電生理研究都證實了PFD 患者中支配盆底肌肉的體神經功能障礙, 很多組織病理學研究為這一觀點提供了強有力的佐證。

  2.2 陰道壁的形態學改變及原因 隨著對尿失禁發病機制的深入探討, 陰道特別是陰道前壁在腹壓增加時維持正常尿道閉合壓中的作用正得到越來越多的重視。有研究發現陰道前、后壁膨出患者的陰道壁平滑肌含量顯著下降, 神經束小且數量少。另有研究發現SUI 患者陰道粘膜神經纖維數量顯著降低。Chen 通過對POP 和正常婦女陰道前壁m- 鈣依賴性中性蛋白酶( calpains)和micro- calpains 的研究, 分析認為陰道上部和盆底組織的機械性損傷可能危及血管灌注, 組織缺血、缺氧激活了calpains 蛋白水解系統, 導致calpains 表達。這一研究為血流灌注在POP 發病機制中的作用提供了依據。綜上所述, PFD 患者肛提肌、陰道粘膜中存在著相使盆底肌肉發生失神經退行性變; 神經遞質減少或其他原因如分娩損傷造成盆底血管病變, 血流灌注不足導致肌肉萎縮變性。

  3 雌激素受體( ER) 與PFD 發生的關系

  3.1 ER 在盆底組織的分布 大多數研究表明在陰道壁組織、膀胱陰道筋膜、肛提肌筋膜、子宮主韌帶、宮骶韌帶、肛提肌的成纖維細胞、平滑肌細胞核中存在ER,膠原、血管、橫紋肌中未發現ER 存在。多數學者認為陰道、盆底筋膜、韌帶中ER 的存在, 說明盆底支持組織是雌激素作用的靶器官, 這也構成了雌激素治療PFD 的基礎。

  3.2 ER 在盆底不同組織及PFD 患者中表達的差異 ER 在人體內分布廣泛, 不同部位的ER 生物學特性不同。有學者認為ER 的表達與年齡、產次、體重指數、月經不同期別有關。子宮內膜ER、孕激素受體( PR)表達受月經周期中雌孕激素的調控。Perez 認為陰道上ER、PR 不隨月經周期變化, 在絕經前后也無明顯差異, 但絕經后ER 表達與血E2 水平成負相關。國內研究發現子宮韌帶上ER 值不受月經周期和絕經的影響, 絕經前血E2 水平與ER 值不相關, 但絕經后無論是正常對照組還是PFD 組, ER 值與絕經時間呈正相關。這也許是ER 表達與血E2 水平呈負相關的間接反應, 由此推論子宮韌帶ER 與陰道上ER 類似。有研究發現肛提肌周圍組織ER 在POP、SUI 組表達低下,認為雌激素不能對肛提肌周圍組織發生作用。上述研究的結果表明, 絕經前和絕經后盆底支持組織的ER表達似乎具有不同特性, 絕經前雌激素水平波動不影響ER 表達, 而絕經后E2 下降對ER 有上調作用。這可能是當雌激素水平下降到一定程度后, 機體通過增加ER 表達來啟動的一種代償機制。

  3.3 ERT 對PFD 治療效果 一般認為雌激素治療SUI 及POP 的機制是多方面的: 刺激泌尿生殖道上皮的生長; 增加粘膜下靜脈叢血供; 影響結締組織代謝和功能; 增加盆底肌肉的力量。以往的觀點認為, ERT 能增加最大尿道閉合壓, 提高腹內壓向近端尿道的傳導,增加尿道功能長度, 從而可以緩解10% ~ 30% SUI 癥狀。但近來的一些大樣本、前瞻性研究發現ERT 對絕經后SUI 并無治療作用。

  總之,PFD 是一種多因素參與的復雜疾病, 因基礎研究結果存在很多爭議, 其確切的發病機制并不清楚,需要進行更深入、廣泛的探討。

參考文獻:略

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適用范圍:

1.促使產品盆底功能的康復、可作為常規盆底肌肉鍛煉,預防尿失禁的發生

2.產褥期癥狀(腰背疼、腰疼、尿潴留、恥骨聯合分離等)

3.中、輕度壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁

4.慢性盆底疼痛綜合癥、外陰前疼痛及各種盆底痛

5.女性慢性生殖系統炎性疾病

6.陰道松弛、性冷淡

7.女性尿動綜合癥

8.膀胱過度活動癥

9.促進恢復神經傳導和神經網絡重建、興奮神經肌肉組織、改善局部血液循環、促進水腫吸收,康復萎縮肌肉,全身運動系統肌肉功能障礙、疼痛、萎縮

10.輕、中度子宮脫垂、陰道膨出、陰道痙攣、性生活不滿意

11.泌尿生殖修補輔助治療

(兼具有催乳功能)

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